ポリマー材料と冠動脈形成術用デバイス

ERG Polymers LLC の Eric R. George 博士による

心血管疾患は、世界中で年間 1,500 万人以上の死者を出しています。1 冠動脈や末梢動脈などの血管が閉塞すると、心臓への血流が妨げられ、心臓発作 (心筋梗塞) が発生し、多くの場合死亡します。 経皮経管冠動脈形成術 (PTCA) は、狭くなったり閉塞した動脈を広げるために使用される低侵襲の血管内処置であり、ポリマー材料によってさまざまな方法で可能になります。

このシリーズの最初の記事「医療機器用ポリマー材料の紹介」では、ポリマー化学、医療機器で使用するための重要な要件、および医療機器でのポリマーの利用を成功させるための応用環境について説明しました。

この記事では、バルーン血管形成術としても知られる PTCA に焦点を当てます (この手順の詳しい歴史については参考文献 2 ～ 4 を参照してください)。 PTCA は、1800 年代後半に心臓血管系の X 線画像処理によって可能になりました 2。最終的に今日の現代的処置につながる最初の実験的証拠は、1964 年に Dotter によって観察され、腸骨病変を通過する診断用カテーテルが動脈プラークを圧迫し、動脈プラークが引き起こされることが観察されました。より大きな動脈内腔。 1974 年に、Gruentzig は血管狭窄を拡張するための最初のダブル バルーン カテーテルを開発しました。

ポリマー物理学と機械工学の原理は、バルーン カテーテルの拡張の理解に大きく貢献します。 ガイド ワイヤー、ガイディング カテーテル、バルーン カテーテル、ステントの最適化は、引き続き成功率の向上に貢献しています。 形状、サイズ、剛性、柔軟性、内部および外部の潤滑性が重要な成功要因です。 この記事では、さまざまなコンポーネントからの制御された薬物放出と、電子対応のカテーテルやステント、生体吸収性ステントや 3D プリントされたステントなどの将来を見据えたアプリケーションについて説明します。

ガイド ワイヤー (GW)、ガイディング カテーテル (GC)、バルーン カテーテル、ステント、薬物送達におけるポリマーの役割を順番に説明します。 ここの画像はガイド ワイヤーとバルーン カテーテルです。

画像提供：Zeus.5

GW は動脈内腔に挿入される最初のコンポーネントであり、通常はフッ素ポリマーやシリコーンなどの潤滑性の低摩擦ポリマーでコーティングされた金属ワイヤです。

PTCA の GC は通常、大腿動脈に挿入されるように設計されており、冠状動脈内腔に到達するためのすべての要件を備えています。 バルーン カテーテルとステントは GC を介して配送されます。 要件には、多層複合材料としての機能、生体適合性、内部および表面の低摩擦/潤滑性、および内部に他のコンポーネントを搬送するための機械的耐久性が含まれます。 ここの写真は、典型的なガイド カテーテルの 3 層構造です。内側 (灰色) PTFE、ワイヤー メッシュ、外側ジャケット (青色) です。

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GC の内部潤滑性には、まず GW を介した機能の伝達が含まれます。 潤滑性は、2 つの表面の相互作用の関数です。 多くの GC 内腔は、摩擦が最も低いポリテトラフルオロエチレン (PTFE) で作られていますが、特定の GC 内腔表面で適切かつ機能的な潤滑性を持たせるために、GW ポリマー コーティング (フッ素ポリマー、ポリオレフィン、ポリアミド、シリコーンなど) を調整できます。 。 内層は引き続き PTFE ライナーで成功しますが、ポリオレフィンや他のポリマー (PTFE とのコポリマーを含む) は、PTFE よりも優れた機械的特性を備えた低摩擦を示す可能性があります。 同様の議論がバルーン カテーテルおよびステント装填バルーン カテーテルの送達にも当てはまります。

動脈内腔をより効果的に通過できるように、GC は遠位に比べて近位でより硬くなります。 これは、柔軟性の勾配を備えた GC によって実現できます。 外層には、ポリエーテル ブロック アミド (PEBA) やオレフィン ベースの TPE などの熱可塑性エラストマー (TPE) を、さまざまな弾性率、強度、表面特性に加工して、この機能勾配の達成に役立てることができます。 近位端には、最初の記事で説明したエンジニアリング熱可塑性プラスチックなど、より硬いホモポリマーを選択できます。 中間メッシュはさまざまなデザインと素材にすることができます。 金属メッシュは機能的であり、ステンレス鋼やニッケルチタンで多くの実績があります。 ケブラー繊維はメッシュの有力な選択肢であることが証明されています。

バルーン カテーテル シャフトは、エンジニアリング熱可塑性プラスチック、ポリアミド (ナイロン)、ポリエステルなどで作られたより硬い素材です。 バルーンカテーテルの膨張可能なセグメントについては、「粘弾性」という用語が導入されています。 ポリマーは、粘性液体 (臨界応力を超えて永久に伸びる) と弾性固体 (応力が解放されると部分的に反動する) の両方の特性を示し、したがって粘弾性を示します。 TPE は、より柔らかいゴム状成分 (粘性) とより硬い (弾性) 成分の混合物です。 バルーンを膨張させるとき、バルーンを拡張するために必要な力の量は、2 つのコンポーネントの比率と形態に比例します。 ひずみは拡張の長さです。 圧力下で膨張すると、TPE は膨張し続けることができます (クリープとして知られています)。 拡張したバルーンを維持するための力 (応力) の量は、時間の経過とともに減少します (応力緩和)。

冠動脈バルーン材料は、約 20 atm の圧力でプラークが蓄積した領域で均一かつ正確に目標直径まで拡張し、血流を増加させるのに十分な長さその直径を維持する能力を示さなければなりません。 バルーンの破裂圧力は膨張圧力を超える必要があります。 ポリマー科学者と機械エンジニアはスキルを組み合わせて、PTCA 用のバルーンの正確な動作を調整します。 有限要素解析を利用して、バルーン カテーテル粘弾性ポリマーの挙動をモデル化できます6。

PTCA は人類の健康に対して歴史上最も影響力のある貢献の 1 つであると考える人もいます。 より効果的な冠動脈形成術の未来は依然として明るいです。 現在の取り組みには、再狭窄を抑制するための薬剤コーティングされたバルーン、7 PTCA 後の内膜過形成を防ぐための高分子アプローチ 8、薬剤溶出ステントの最近の進歩 9、生体吸収性、電子的、形状記憶、および 3D プリントされたステントにおけるいくつかの発見段階プログラムが含まれます。 .10,11

薬剤溶出バルーンとステントは、再狭窄、内膜過形成、血栓症を抑制することで PTCA の有効性を延長するために開発されました。 ステントのコーティングには限界があるため、初期の薬剤溶出ステントではさまざまな結果が得られました。 リン脂質でカプセル化された抗炎症性、抗再狭窄性の医薬有効成分でバルーンカテーテルをコーティングし、放出速度を制御する一例は、今後確実な選択肢となる。 薬剤は血管形成術中に放出され、動脈内腔内皮に吸収されます。7

薬剤溶出バルーン (DEB) の場合、薬剤注入多孔質バルーンも別の選択肢です。 多孔質バルーンは、延伸フルオロポリマー (PTFE など)、発泡ポリマー、ポリマー ゲル、および本質的に大きな自由体積をもつポリマーによって作成できます。 「多孔質バルーンには、ヒドロゲル前駆体、さらには分子コーティングを血管の損傷表面に送り込んで、血管内腔に柔らかい抗血栓性コーティングを形成できるという追加の利点もあります。」

ステントの最近の進歩には、制御放出薬剤溶出ステント (DES) 9、生体吸収性電子対応ステント 10、および潜在的に典型的な 3D プリントされた生体吸収性電子形状記憶ステント 11 が含まれます。再狭窄、遅延または不完全な再内皮化、および後期ステント血栓症。 PTCAに関連する有害事象を最小限に抑えるためには、経時的な薬物放出速度が重要であり、著者らは、「薬物放出速度に影響を与える要因には、薬物担体、薬物、コーティング方法、薬物貯蔵、溶出方向、コーティングの厚さ、孔径が含まれる」と判断しました。コーティング、放出条件（放出媒体、pH値、温度）、およびステント移植後の血行動態。」

Son ら 10 は、「流量感知、温度モニタリング、データ保存、無線電力/データ伝送、炎症抑制、局所的薬物送達、および温熱療法を可能にする、薬物注入機能化ナノ粒子を備えた生体吸収性電子ステントのナノ材料設計と統合戦略を提示しています」 。」 統合された電子機器を介して血流と温度の感知を組み合わせた電子ステントは、PTCA の有効期間の延長につながる可能性があります。

Yeazel ら 11 は、生体吸収性形状記憶ポリマー ステントの 3D プリンティングに向けた進歩を報告しています。 3D プリンティングは、個々の患者に正確にフィットするようにステントの寸法を調整する手段を提供できます。 生体再吸収性ポリマー技術は、患者に有害事象を引き起こすことなく分解して排泄されるポリマーを目指して進歩しています。 形状記憶により、ステントをより正確に拡張できるようになり、動脈内腔の機械的損傷を最小限に抑えることができます。 形状記憶アプローチにより、ステントのバルーン拡張展開の必要がなくなります。

生体吸収性ポリマー技術は進歩し続けています。 重要な制限は、ポリ(L-ラクチド)、ポリ(D-ラクチド)、およびポリ(カプロラクトン)などの従来の生体吸収性ポリマーは、吸収が遅すぎたり、狭窄した動脈内腔のプラークを適切に圧縮するための長時間にわたる機械的特性を欠いていたりすることです。

光化学的に印刷された形状記憶ポリマーおよび/または生体吸収性ポリマーの最近の進歩には、ポリ (フマル酸プロピレン)、ポリ (オルトエステル)、および熱応答性ポリ (オリゴエチレングリコール-コ-酢酸ビニル) などがあります。11 ポリマーの分子量、分子量の最適化結晶化度と配向（アニーリングによる）、およびコモノマー単位の分布は、使用するポリマーの化学構造とは別に、成功の重要な要素となります。

PTCA は依然として冠動脈疾患における重要な治療法です。 この処置は多面的であり、ポリマーは処置のほとんどの構成要素で重要な役割を果たします。最初に挿入されるガイド ワイヤーはフッ素ポリマーなどの潤滑性ポリマーでコーティングされ、ガイド カテーテルは基本的に 3 層のポリマー複合材で、多くの場合 PTFE の内腔で構成されます。金属または液晶ポリマーの中間層ワイヤーメッシュと、近位端の高融点ポリアミドなどのより硬いポリマーと遠位端の熱可塑性エラストマーのような低弾性率ポリマー（たとえば、ポリエーテルブロックアミド）で構成される外層です。 金属ステントは、いずれ、3D プリントが可能なポリマーや無機材料に置き換えられ、形状記憶を示し、患者中心の有効性向上のために拡張前後の正確な寸法を調整できるようになるかもしれません。 所定の位置に放置でき、現行基準よりも長い血流量を提供し、患者に有害事象を起こすことなく分解して排泄できる電子対応の生体吸収性ポリマーが、世界中の多くの研究開発ラボで進歩しています。

エリック・R・ジョージ博士は博士号を取得しています。 マサチューセッツ大学でポリマー科学と工学の学士号を取得し、南ミシシッピ大学でポリマー科学の理学士号を取得しています。 彼の専門知識は、熱可塑性プラスチック、生分解性ポリマー、生物医学機器、眼疾患のエンジニアリングに及びます。 彼は現在 ERG Polymers, LLC に勤務しており、これまでには GE Plastics、Zeus Inc.、Johnson & Johnson (Johnson & Johnson Vision と Janssen Pharmaceuticals の両方) で役職を務めていました。 彼は 35 件の米国特許を取得しており、査読付きジャーナル論文を 12 件出版しており、シックス シグマ黒帯の認定を受けています。 彼は、南ミシシッピ大学科学技術カレッジから 2017 年度優秀卒業生賞を受賞しました。

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